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1922年任《中华新报》主笔。同年6月北上,任国会参议院秘书长。8月,当选为国会宪法起草委员会委员。
1923年6月,为反对曹锟贿选,坚辞秘书长职,赴沪,与离京议员一起频发通电和宣言,抨击、揭露和声讨曹锟的违法贿选。
1924年11月,沈钧儒等国会拒贿议员联合发表宣言成立国会非常会议,企图以此对抗临时执政段祺瑞及其提出的善后会议, 以维护《临时约法》。最终,无结果而散。
1926年任浙江省临时政府政务委员兼秘书长。
1926年9月,与褚辅成、沈恩孚、黄炎培等发起组织苏浙皖三省联合会,反对军阀孙传芳等,迎接国民革命军北伐。蒋介石发动“四一二”反革命政变时,与褚辅成同时被捕,险遭杀害。
1927年秋任上海法科大学(后改名上海法学院)教务长,他坚持民主办学,主张学术自由和自由结社,培养了不少法学专门 人才如著名法学家沙千里、林亨元等。
1928年后任上海法科大学(后改为上海法学院,1950年并入上海财经大学)教务长,并执行律师业务。
1933年创办正行女子中学,任董事长,1935年又亲任校长。同时在上海从事律师工作,以敢于主持正义不畏强豪而称誉于律师界。
1933年参加中国民权保障同盟,任上海分会法律顾问委员会委员,后又当选为上海分会执行委员。4月,为营救被捕的陈赓等人,与宋庆龄、蔡元培等7人当选为民权保障同盟营救政治犯委员会委员。
1935年12月领导成立上海文化界救国会,发表宣言支持“一二·九”学生运动。
“九一八”事变发生,沈钧儒义无反顾的投身到抗日救亡运动中去。“一·二八”战事爆发,他更是全力以赴的支援十九路军进行淞沪抗战。
1935年12月他与上海文化界的一些爱国进步人士马相伯、邹韬奋等发表《上海文化界救国运动宣言》,组织上海文化界救国会,任执行委员。次年1月,扩大为上海各界救国联合会,任主席,5月31日联合全国各界抗日力量组成全国各界救国联合会,任执行委员兼常务委员,负责组织工作。
1936年救国会又发表救国宣言,同年5月参与宋庆龄、马相伯等领导成立的全国各界救国联合会。
1936年11月23日,沈钧儒与章乃器、邹韬奋、李公朴、史良、王造时、沙千里被国民党政府逮捕,为著名的“七君子”之狱。为了抗日救国,沈钧儒等置个人安危于度外,不屈不挠同反动派进行斗争,坚贞不屈。“七七”抗战后,国民党当局迫于形势于1937年7月31日将“七君子”交保释放。
1938年代表救国会任国民参政会参政员。抗日战争时期,曾组织平民法律扶助会,为被迫害的人民、抗日军人家属及进步图书杂志义务辩护。还在汉口筹组抗日救亡总会。
1938年10月到重庆,自此,他便主要围绕着坚持持久抗战,坚持国内团结,反对妥协投降;坚持民主,争取人民的民主自由权,反对独裁;要求早日实施民主宪政等问题与国民党政府进行斗争。终为国民党所不容,被排除在1942年7月公布的国民参政会第三届参政员名单之外。
1939年9月初与邹韬奋、章乃器等在重庆发起成立统一建国同志会。
1941年为调解国共冲突,统一建国同志会改组为第三党性质的中国民主政团同盟,沈钧儒任中国人民救国会主席。
1944年9月中国民主政团同盟改组为中国民主同盟,当选为中央执行委员、常务委员。
1945年日本无条件投降,12月救国会根据形势的变化决定改称为中国人民救国会,沈钧儒当选主席。
1946年1月任民盟参加政治协商会议代表参加旧政治协商会议,和中共代表密切合作,争取和平、团结、民主、统一。当国民党反动派撕毁旧政协决议,下令召开伪国民大会时,曾代表民盟发表声明,坚决反对伪国大。
1947年民盟被国民党反动派非法解散。